[center]《药品注册管理办法》（局令第17号） 附件三：生物制品注册分类及申报资料要求[/center] 　　　　　　　　　　　　　　 第一部分　治疗用生物制品 　　一、注册分类 　　1、未在国内外上市销售的生物制品。 　　2、单克隆抗体。 　　3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 　　4、变态反应原制品。 　　5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 　　6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 　　7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 　　8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 　　9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 　　10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 　　11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 　　12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 　　13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 　　14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 　　15、已有国家药品标准的生物制品。 　　二、申报资料项目 　　（一）综述资料 　　1、药品名称。 　　2、证明性文件。 　　3、立题目的与依据。 　　4、研究结果总结及评价。 　　5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。 　　6、包装、标签设计样稿。 　　（二）药学研究资料 　　7、药学研究资料综述。 　　8、生产用原材料研究资料： 　　（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料； 　　（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料； 　　（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料； 　　（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。 　　9、原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。 　　10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。 　　11、质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定, 以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。 　　12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。 　　13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。 　　14、初步稳定性研究资料。 　　15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 　　（三）药理毒理研究资料 　　16、药理毒理研究资料综述。 　　17、主要药效学试验资料及文献资料。 　　18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 　　19、急性毒性试验资料及文献资料。 　　20、长期毒性试验资料及文献资料。 　　21、动物药代动力学试验资料及文献资料。 　　22、致突变试验资料及文献资料。 　　23、生殖毒性试验资料及文献资料。 　　24、致癌试验资料及文献资料。 　　25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 　　26、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 　　27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 　　28、依赖性试验资料及文献资料。 　　（四）临床试验资料 　　29、国内外相关的临床试验资料综述。 　　30、临床试验计划及研究方案草案。 　　31、知情同意书草案。 　　32、临床研究者手册及伦理委员会批准件。 　　33、临床试验报告 　　（五）其他 　　34、临床前研究工作简要总结。 　　35、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。 　　36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。 　　37、稳定性试验研究资料。 　　38、连续3批试产品制造及检定记录。 三、申报资料说明 　　1、申请临床试验报送资料项目1～31；完成临床试验后报送资料项目1～6、15和29～38；申请新药证书报送资料项目1～6和29～37。 　　2、资料项目1药品名称，包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称，应说明依据。 　　3、资料项目2证明性文件包括： 　　（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件； 　　（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； 　　（3）申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准； 　　（4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。 　　4、资料项目3立题目的与依据，包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。 　　5、资料项目4研究结果总结及评价，包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控等方面的综合评价。 　　6、资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。 　　7、生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。 　　8、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。 　　9、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。 　　10、资料项目11质量研究资料：生产工艺确定以后，根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定。包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。 　　11、人体组织或者体液中提取或者分离的物质，使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品（不包括复方制品），在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目19～28）。 　　12、生物制品临床前研究，应选择相关的动物种属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；某些常规的毒理研究方法（如遗传毒性、致癌性、过敏性试验）如果不适用于所申报的制品，应予说明，必要时可提供其他相关的研究资料。 　　13、由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的技术指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。 　　14、体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报。 　　四、申报资料要求 　　（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目1～15，29～38） （三）申报资料项目表说明 　　1、对于注册分类7、10和15的制品，应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品基本相同。毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长毒试验方面一般仅要求进行给药一个月的研究，一般药理研究可结合在长毒试验中进行，主要药效学研究应结合质量研究中的活性检测试验结果来综合考虑。必要时应当根据其分子结构的复杂性、药学方面与已上市销售制品存在差别的可能性和程度、适应症等具体情况，提供与已上市销售制品比较研究资料或者其他比较研究资料。若能充分确证其与已上市销售制品的一致性，也可申请减免相应的药理毒理研究。 　　2、对于注册分类2的制品，在设计药理毒理试验时，应考虑以下情况： 　　（1）当有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究； 　　（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验，无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，则可以免报毒理研究资料； 　　（3）对单克隆抗体通常不要求进行动物重复剂量给药的毒性试验和常规的遗传毒性试验； 　　（4）对拟给育龄人群反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验； 　　（5）免疫毒性研究应当考察与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性或者与非靶组织的结合情况等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行，尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验。 　　3、对于注册分类8的制品，应当提供确定使用剂量的研究资料和对正常菌群影响的研究资料。申请免做某些项目，应当提供相关依据和说明。 　　4、对于注册分类13的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免： 　　（1）药学符合要求，并提供临床用药安全性依据的情况下，可免报药理毒理研究资料； 　　（2）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，可仅提供局部耐受性研究资料； 　　（3）对于速释、缓释、控释制剂及脂质体等其它特殊剂型，应结合生物制品本身的性质、安全范围、体内代谢特征、临床适应症、用药人群等，考虑该类制剂对患者的安全性的影响。一般主要从安全性角度考虑，应在临床前提供单次给药的动物药代动力学比较试验研究资料，以反映制剂特殊释放的特征。如有充分的理由可以说明其安全性，也可免此项研究。有关说明资料可在申请临床时一并提交国家食品药品监督管理局审核。 　　5、对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。 　　五、关于临床试验的说明 　　1、申请新药应当进行临床试验。 　　2、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。最低病例数包括试验组和对照组。 　　3、临床试验的最低病例数要求为：Ⅰ期：20－30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。 　　4、注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。 　　5、注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验，临床试验例数不少于200例。 　　6、对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。 　　六、进口治疗用生物制品申报资料和要求 　　（一）申报资料项目要求 　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品，按照注册分类1的规定报送资料；其它品种均按照注册分类7的规定报送资料。 　　（二）资料项目2证明性文件的要求和说明 　　1、资料项目2证明性文件包括以下资料： 　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本。 申请未在国内外获准上市销售的制品，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送； 　　（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。 　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件； 　　（3）申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。 　　2、说明 　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证； 　　（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件； 　　（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。 　　（三）其他资料项目的要求 　　1、资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。 　　2、全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致。 　　3、生物制品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。 （四）在中国进行临床试验的要求 　　1、申请未在国内外上市销售的生物制品，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。 　　2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，应当按照注册分类7的规定申请临床试验。 　　3、申请已有国家药品标准的生物制品，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。 第二部分　预防用生物制品 　　一、注册分类 　　1、未在国内外上市销售的疫苗。 　　2、DNA疫苗。 　　3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。 　　4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。 　　5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。 　　6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。 　　7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。 　　8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。 　　9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 　　10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。 　　11、改变给药途径的疫苗。 　　12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。 　　13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。 　　14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。 　　15、已有国家药品标准的疫苗。 　　二、申报资料项目 　　1、综述资料。 　　（1）新制品名称； 　　（2）证明性文件； 　　（3）选题目的和依据； 　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献； 　　（5）包装、标签设计样稿。 　　2、研究结果总结及评价资料。 　　3、生产用菌（毒）种研究资料。 　　（1）来源和特性：生产用菌（毒）种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保护力试验等研究； 　　（2）种子批：生产用菌（毒）种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料，包括各种子批的代次、制备、保存，对种子库进行全面检定，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定； 　　（3）传代稳定性：确定限定代次的研究资料，检定项目参见种子批的检定项目； 　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。 　　4、生产用细胞基质研究资料。 　　（1）来源和特性：生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究； 　　（2）细胞库：生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存，对细胞库进行全面检定，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等； 　　（3）传代稳定性：确定使用的限定代次，检定项目参见细胞库的检定项目，并增加致肿瘤试验； 　　（4）中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告； 　　（5）培养液及添加成份的来源、质量标准等。涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。 　　5、生产工艺研究资料。 　　（1）疫苗原液生产工艺的研究：确定的理论和实验依据及验证资料。包括优化生产工艺的主要技术参数，细菌（或者病毒）的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等，提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料； 　　（2）制剂的处方和工艺，并提供确定依据；辅料的来源及质量标准。 　　6、质量研究资料：生产工艺确定以后，根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定。 　　（1）联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量标准和检定结果； 　　（2）检定方法的研究以及验证资料； 　　（3）产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料； （4）生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据； 　　（5）动物过敏试验研究资料； 　　（6）与同类制品比较研究资料； 　　（7）抗原组份、含量、分子量、纯度的测定，特异性鉴别，以及非有效成份含量（或者残留量）等的检测等； 　　（8）动物安全性评价资料； 　　（9）采用DNA重组技术生产的疫苗，应参照治疗用生物制品要求。 　　7、制造及检定规程草案，附起草说明和相关文献。 　　8、临床试验申请用样品的制造检定记录。 　　9、初步稳定性试验资料。 　　10、生产、研究和检定用实验动物合格证明。 　　11、临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。 　　12、临床前研究工作总结。 　　13、国内外相关的临床试验综述资料。 　　14、临床试验总结报告，包括知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 　　15、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。 　　16、确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。 　　17、对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据。 　　18、连续三批试产品的制造及检定记录。 三、申报资料项目的说明 　　1、申请临床试验报送资料项目1～11；完成临床试验后报送资料项目1、2和12～18；申请新药证书报送资料项目1、2和12～17。 　　2、综述资料： 　　（1）新制品名称：包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等。新制定的名称，应说明依据； 　　（2）证明性文件包括： 　　①申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件； 　　②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明； 　　③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准； 　　④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件； 　　（3）立题目的与依据：包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料； 　　（4）药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。 　　3、关于资料项目11、12临床试验计划和临床试验方案内容，参照相应的技术指导原则。 　　4、细菌疫苗一般可免报资料项目4。 　　5、资料项目6（6）包括： 　　与原疫苗的比较研究； 　　与已上市销售疫苗的比较研究； 　　联合疫苗与各单独疫苗的比较研究。 　　6、纯化疫苗等应提供资料项目6（7）的资料。 　　7、资料项目6（8）的说明： 　　（1）对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料； 　　（2）根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的毒性试验研究资料。 　　8、按照疫苗管理的体内诊断用生物制品按照预防用生物制品相应类别要求申报。 　　四、申报资料项目表 五、关于临床试验的说明 　　1、临床试验的受试者（病例）数应符合统计学要求和最低受试者（病例）数的要求；最低受试者例数包括试验组和对照组。 　　2、临床试验的最低受试者（病例）数要求：Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。 　　3、注册分类1～9和14的疫苗按新药要求进行临床试验。 　　4、注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，可免做临床试验。 　　5、注册分类11的疫苗，一般应按新药要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。 　　6、注册分类12和15的疫苗，一般仅需进行Ⅲ期临床试验。 　　7、注册分类13中改变免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期临床试验。 　　8、应用于婴幼儿的预防类制品，其I期临床试验应当按照先成人、后儿童、最后婴幼儿的原则进行。 　　9、每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后进行下一期的临床试验。 六、进口预防用生物制品申报资料和要求 　　（一）申报资料项目要求 　　申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的疫苗，按照注册分类1的规定报送资料；其它种类的疫苗均按照注册分类6的规定报送资料。 　　（二）资料项目1.（2）证明性文件的要求和说明 　　1、资料项目1.（2）证明性文件包括以下资料： 　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本。 申请未在国内外上市销售的疫苗，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送； 　　（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。 　　境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件； 　　（3）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。 　　2、说明 　　（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证； 　　（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件； 　　（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件，须由生产国或者地区药品主管机构出具。 　　（三）其他资料项目的要求 　　1、资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。 　　2、全部申报资料应当译成中文并附原文，其中文译文应当与原文内容一致。 　　3、疫苗标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。 　　（四）在中国进行临床试验的要求 　　1、申请未在国内外上市销售的疫苗，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。 　　2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗，应当按照注册分类6的规定申请临床试验。 　　3、申请已有国家药品标准的疫苗，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。