问题导向找方向 全力以赴除隐患——湖北省药检院为血液制品高质量发展提供技术支撑
来源:中国医药报发布时间:2022/02/23浏览次数:2279

自国家药品抽检工作开展以来,湖北省药品监督检验研究院(以下简称湖北省药检院)共承担71个品种的抽检任务,其中35个品种检验研究工作受到国家药监部门表扬。以国抽工作成果为依托,该院科研能力和水平大大提升。

目前,国抽工作已成为湖北省药检院全面提升检验研究能力的重要平台。尤其自2018年国家药监部门将血液制品纳入国家药品抽检后,湖北省药检院连续4年承担抽检任务,为巩固血液制品质量、挖掘潜在质量风险、探索进一步提升血液制品质量的影响因素,开展了一系列卓有成效的研究。

铝离子研究

探低与高的缘由

铝离子具有引发骨软化病、低血色素性贫血、老年痴呆及慢性肾功能损害等潜在风险。针对国家药监局在飞行检查中发现部分企业人血白蛋白在储存过程中铝离子超标现象,中国食品药品检定研究院在全国开展数据分析和统计。2018年,人血白蛋白首次纳入国家药品抽检计划,湖北省药检院将研究重点聚焦铝离子,竭力揭开该品种铝离子升高现象的神秘面纱。

封闭环境中,人血白蛋白中的铝从哪里来?为何部分产品储存过程中铝离子含量上升较快?其他血液制品是否存在同样问题?什么因素可导致类似情况发生?研究团队从一开始就自我加压,通过深入企业调研,广泛文件查阅,提出一系列关键问题,明确研究方向和重点。

通过一次次实验,湖北省药检院逐步排除了胶塞保护膜和附加物、产品中转运蛋白等因素的影响,通过多因素试验设计,逐步证实铝离子来自于玻璃瓶的缓慢释放,且储存过程中不同种类的玻璃瓶释放铝离子的速度有差别。更加深入的研究表明,辅料中枸橼酸残留、产品蛋白浓度等因素影响释放速度。

大量实验研究数据逐步揭开了困扰多年的铝离子升高现象的“神秘面纱”,基本摸清了人血白蛋白中铝离子含量偏高的症结所在。根据湖北省药检院研究结果,监管部门将有关研究情况和监管建议及时传递给相关企业,提示企业结合自身产品特点关注铝离子可能升高的问题,引起了企业的高度关注。目前,开展特殊蛋白类药物相容性研究、选择合适内包材已在业内形成共识,成为提升蛋白类药物质量和安全性的重要质控内容。

杂蛋白研究

做难与易的选择

提升人血白蛋白质量水平,提高白蛋白纯度、控制杂蛋白是关键。然而,在较高纯度蛋白中分离杂蛋白并非易事。湖北省药检院研究团队应用十年所储备的蛋白谱技术,进行了深入的研究和探索。

团队成员柯兵兵伏案于实验室,查阅大量文献,通过筛选数十种不同的分离填料及实验反应条件,克服种种技术困难,成功分离出各种微量的杂蛋白,并连续坚守在蛋白层析系统仪面前,终于分离出目标杂蛋白,获取了杂蛋白结构。

采用该技术,湖北省药检院对人血白蛋白、静注人免疫球蛋白等产品中的杂蛋白进行定量分析,结合各企业工艺特点,对其来源进行归属。通过对国内外33家企业近300批次血液制品的杂蛋白持续多年深入研究获得的成果,不仅为生产企业更好地监测血液制品中多聚体等杂蛋白提供了成熟的技术手段,更为改进纯化工艺、获得纯度更高的产品提供了更科学的思路。

活性蛋白分析

识正与反的作用

药物安全性一直是人们关注的重点。静注人免疫球蛋白是抗体的混合物,能提升机体免疫力,也是不良反应发生率相对较高的一个血液制品。2019年,国家药监局根据监管需求将该品种列为国抽品种。湖北省药检院按照国家药品抽检计划要求,连续两年对其潜在风险和质量状况进行全面评估。

2019年,该院共抽取了静注人免疫球蛋白样品115批次,覆盖了国内全部在产企业。依标准检验发现,该品种工艺稳定,不同企业间、不同批次间的指标差异不大。那么导致较高不良反应率的原因究竟是什么?

该院王文晞博士查阅大量文献,并实地走访企业,了解企业血浆收率情况,通过专项调研与实验数据挖掘分析发现,静注人免疫球蛋白中往往含有微量的IgA蛋白,IgA也是一种免疫球蛋白,但先天性IgA缺乏患者输入含有IgA的制品后,提升免疫力的“正作用”可能成为过敏的“反作用”。

同时,湖北省药检院研究人员横向比对了国内外数种针对IgA限量分析的试剂盒,发现不同试剂盒对IgA测定回收率存在差异。相关人员就此开展了大量方法学研究,优化了检测方法,建议企业标注产品中静注人免疫球蛋白IgA含量,供特殊人群使用时参考。

病毒残留研究

比低与高的视角

自承担血液制品品种国抽任务以来,湖北省药检院一直将病毒残留作为血液制品的重点风险控制研究内容。四年中,除采取酶联免疫法、Real-time荧光定量PCR法等方法来检测血液制品中的乙肝、丙肝等病原体的风险外,该院还突破现有标准,对产品中B19的残留情况进行筛查和重点研究。

该院既考察产品质量,也考察企业的内控方法。结合企业调研情况和标准规定,技术骨干谢育媛带领团队,通过比对各种病毒残留检测方法和深入的研究,提出试剂盒适用性问题、样品前处理方法不当影响结果的准确性、科学选择检测方法等,为高效检出病毒抗体,降低安全风险提供了科学的依据。

近四年来,湖北省药检院通过对我国上市后部分血液制品的检验和一系列探索性研究发现,我国血液制品传播病原体的风险处于极低水平,这表明血液制品批签发制度和现行的监管为该类高风险品种守牢了质量安全底线。但是,由于检验技术和生产工艺的局限性,新发病毒的未知性风险是永远存在的。与此同时,由于血液制品的工艺相对陈旧,高质量产品对工艺提升和质量控制方法要求提出了更高要求。

近日,湖北省药检院血液制品批签发工作暨国家药品监督管理局血液制品质量控制重点实验室工作座谈会召开。会议将国内上市血液制品质量安全确定为该重点实验室今后一个时期的研究重点,明确将通过更加深入的质量和风险研究,进一步筑牢血液制品质量安全防线,助推国内血液制品产业高质量发展。